Приватний гінеколог

ПАП тести класифікація, менеджмент ведення пацієнтів, роз"яснення щодо типів мазків згідно класифікації Bethesda.

 Рак шийки матки ( РШМ ) слід вважати однією з найважливіших демографічних та медичних проблем України. Протягом останнього десятиліття це захворювання було основною причиною смерті українських жінок репродуктивного і, відповідно, працездатного віку.
 В структурі онкологічної захворюваності серед жінок репродуктивного віку воно посідає друге місце після раку молочної залози і в 2016 році становило 21,5 випадків на 100 тис. жіночого населення (грубий показник).
 Порівняно з попереднім, 2015 роком, зафіксовано зростання як захворюваності, так і смертності від РШМ ( 9,1 проти 8,7 випадків на 100 тис. жіночого населення відповідно). При цьому не враховано стан проблеми в східних регіонах країни і зоні АТО, а також загальну тенденцію до робочої міграції жіночого населення. Все частіше зустрічається РШМ в пацієнток із нереалізованою репродуктивною програмою.                                             Водночас РШМ може бути якщо не елімінованим взагалі, то контрольованим. Адже розвитку інвазійного РШМ передують поступові етапи порушення проліферації та диференціації клітин сквамозного або циліндричного епітелію - стадії передраку( дисплазія або цервікальна інтраепітеліальна неоплазія (ЦІН) ), які, не маючи жодних клінічних проявів, доволі ефективно можуть бути виявлені за допомогою економічно доступних скринінгових заходів і після дообстеження проліковані з максимальним збереженням шийки матки як органу.                                                                                         Наявні в Україні скринінгові заходи можна віднести до опортуністичного цитологічного скринінгу. Згідно з даними ІСО Information Centre on HPV and Cancer ( Інформаційного центру щодо вірусу папіломи людини (ВПЛ), HPV Informarmation Centre ) за 2017 рік, доступність цервікального скринінгу для жінок в Україні сягає 75%. В державі існує відповідна інфраструктура - мережа жіночих консультацій, кабінетів патології шийки матки , фельдшерсько-акушерських пунктів (ФАП  або амбулаторій первинної медико-соціальної допомоги та сімейної медицини (ПМСДСМ), де може бути проведений забір цитологічного матеріалу. Існує мережа цитологічних лабораторій, де цей матеріал може бути проаналізований. Проте реальне охоплення цитологічним скринінгом  не перевищує 30%  жіночого населення.
 Водночас здійснено кроки щодо покращення ситуації : створена Асоціація клінічних цитологів України, яка розпочала активну освітню і клініко - діагностичну роботу, достатньо широкою є мережа кольпоскопічних кабінетів, де працюють спеціалісти - гінекологи й онкогінекологи. Однак несприятлива соціально-економічна ситуація ускладнює залучення жіночого населення до існуючих програм опортуністичного скринінгу, хоча спектр діагностичних можливостей щороку розширюється, дозволяючи покращити існуючі скринінгові заходи.
 Все частіше після первинного рутинного цитологічного скринінгу лікарі застосовують сортування з використанням ДНК-діагностики на наявність типів ВПЛ високого ризику, сурогатні маркери ( імуногістохімічне визначення експресії р16/Кі67 ).Незаперечний факт участі ВПЛ в цервікальному канцерогенезі ставить нас перед необхідністю розглянути можливість ВПЛ-тестування як первинного скринінгу.                                                                 З метою покращення та стандартизації діагностично-лікувальних заходів в 2014 році було видано наказ МОЗ України № 283. Нові реалії суспільного та професійного життя ставлять перед нами нові завдання. Поряд із потребою оновлення і вдосконалення первинного цервікального скринінгу перед медичною громадою гостро стоїть завдання модернізації рекомендацій із дообстеження та лікування жінок  відповідно до результатів    первинного цервікального скринінгу. 
 У квітні 2017 року була зареєстрована громадська організація « Українська асоціація кольпоскопії та церві кальної патології » .Її активні члени взяли на себе завдання розробити рекомендації щодо дообстеження та лікування жінок із ЦІН після проходження первинного цервікального скринінгу , створити проект відповідного національного консенсусу.                                                                                                                                       За основу даного проекту консенсусу було взято доповнене у 2012 році керівництво Американського товариства кольпоскопії та цервікальної патології (ASCCP) « 2012 Updated Consensus Guidelines for the Management of Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors »  - документ, що ґрунтується на достатній доказовій базі, з високим рівнем доказовості висновків, який тепер залишається основним робочим документом ASCCP.
 Водночас було опрацьовано низку європейських керівництв з менеджменту цервікального передраку. Проте було зазначено,що скринінгові програми в Європі ґрунтуються на різних підходах - від систематичного до опортуністичного скринінгу. Добре організований систематичний скринінг дозволяв у Франції до 2015 року проводити лікування ЦІН без кольпоскопічного контролю [8], а в Німеччині виконувати ексцизійне лікування без попередньої біопсії [9]. Далекий від організаційної досконалості опортуністичний скринінг в Україні вимагає більш ґрунтовного постскринінгового кольпоскопічного контролю.
 Учасники робочої групи з розробки вітчизняного консенсусу намагалися врахувати наші національні особливості й адаптувати американські рекомендації до українських реалій. Редагування та оновлення консенсусу планується здійснювати щонайменше 1 раз на 2 роки після громадського обговорення запропонованих змін.                                                     Зазначимо ще раз , що церві кальний скринінг в Україні є переважно цитологічним. Для описового цитологічного висновку поряд із класифікацією Папаніколау все ширше використовується класифікація Bethesda.
 Хоча більшість міжнародних керівництв, в тому числі й ASCCP, радять розпочинати церві кальний скринінг з 21 року, ми вважаємо за доцільне розпочинати його в Україні раніше, з 18 років, а завершувати в 65 років, як і в більшості країн світу. Це обґрунтовано певними епідеміологічними особливостями (розповсюдженість паління серед жінок, початок статевого життя в середньому в 19,5 років, розповсюдженість різних форм імунодефіциту) та  надзвичайно низьким рівнем вакцинації від ВПЛ в Україні. Перші, але впевнені кроки робить в Україні котестінг (одночасне цитологічне та ВПЛ-тестування). Вік, в якому цей підхід до цервікального скрнінгу принесе найбільшу користь, потребує епідеміологічних досліджень. Однак в подальшому в даному документі пропонується тактика ведення пацієнтів із урахуванням можливості одночасного цитологічного і ВПЛ-тестування.     
        
    Незадовільна цитологія відповідно до класифікації Bethesda
  Рекомендовано повторити ПАП-тест через 2-4 місяці (незалежно від віку).
 
    Цитологія негативна, але немає ознак захоплення зони переходу (ендоцервікальних або метапластичних клітин)
 Слід зазначити , що подібний висновок , зустрічається в Україні не часто. Проте за його наявност доцільно буде провести ВПЛ - тестування , особливо жінок старших за 25 років. У молодших жінок (21-25 років) розглянути повернення до рутинного скринінгу.
 
   Цитологія ( ПАП )
 негативна / ВПЛ - позитивна
 Рекомендовано повторити ВПЛ тест через 6-12 місяців (незалежно  від віку ). Протягом цього періоду бажано створити умови для елімінації вірусу: рекомендувати припинити паління  за потреби пролікувати хронічні інфекції, скоригувати вагінальні мікроби ( кандидоз батеріальний вагіноз, хронічна герпетична інфекція, тощо). В залежності від результатів через рік рекомендовано :
 ·   ВПЛ  (-) - повернення до рутинного скринінгу;
 ·   ВПЛ (+) - скерування на кольпоскопію.
 За відсутності кольпоскопічних ознак ураження та ознак ураження легкого ступеня - моніторинг без застосування інвазійних методик до 24 міс., а саме ВПЛ - тестування ;
 · При кольпоскопічних ознаках ураження важкого ступеня - біопсія шийки матки, церві кальний кюретаж;
 · Після 18-24 міс.  спостереження за повторного ВПЛ(+) рекомендована кольпоскопія, за будь-яких ознак ураження - біопсія, цервікальний кюретаж. Подальша тактика залежить від результатів біопсії.  
 
    Результат скринінгу - ASCUS
 Висновок  ASCUS (Atipical Squamous Cell of Undetermined Significate, атипові клітини плоского епітелію незрозумілого значення) характеризують такі морфологічні зміни в клітинах, яких якісно і кількісно недостатньо для постановки діагнозу ЦІН. Цитологічна картина не дозволяє диференціювати зміни сквамозного епітелію між реактивними і диспластичними. У більшості хворих з такими результатами протягом спостереження клінічний склад нормалізується, однак 10-20 % прогресують. Проте ризик розвитку ЦІН ІІІ в жінок ASCUS та ВПЛ (-) не перевищує 1-2 %. Тому такі пацієнтки спостерігаються без застосування інвазійних методик обстеження. Тактика спостереження залежить від віку, а саме:
 ·  Якщо жінка молодша за 25 років - рекомендовано повторити ПАП тест  (може розглядатися котестінг - ПАП та ВПЛ тест) через 6-12 міс. Якщо через рік результати цитологічного дослідження не матимуть особливостей (цитограма без особливостей, ЦБО) або ЦБО та ВПЛ (-) - рекомендовано перейти до рутинного скринінгу. Якщо ЦБО та ВПЛ (+) див. вище;
 ·  Якщо жінка старша від 25 років рекомендовано сортування ВПЛ- тестом. При ASCUS та ВПЛ (-) рекомендоване спостереження, а саме цитологія та ВПЛ-тест через 12 місяців. Якщо під час повторних обстежень отримано результат ЦБО та ВПЛ (-) - перехід до рутинного скринінгу.
 Якщо при повторному обстеженні через рік отримано ASCUS та ВПЛ (-)- рекомендовано перегляд цитологічних препаратів в референс- лабораторії або цитологічний консиліум. Якщо ASCUS не виключено, рекомендована кольпоскопія за будь -яких ознак ураження - біопсія, цервікальний кюретаж. При морфологічному підтвердженні ураження - лікування згідно з консенсусом за відсутності ураження - перехід до рутинного скринінгу.
 При ASCUS/ ВПЛ (+) рекомендована кольпоскопія, за наявності ознак ЦІН - біопсія. При відсутності ознак ураження котестінг через 6-12 місяців. Якщо під час повторних обстежень отримано ЦБО та ВПЛ(-)- перехід до рутинного скринінгу. Якщо  ЦБО та ВПЛ (+) - див . вище.
 При персистенції ASCUS/ВПЛ(+) незалежно від віку (при повторних обстеженнях) рекомендована кольпоскопія, за ознак ураження - біопсія, цервікальний кюретаж.   Подальша тактика залежить від результатів гістологічного дослідження. При морфологічному підтвердженні ураження - лікування згідно з консенсусом, за відсутності ураження - перехід до рутинного скринінгу.

 ASC-H ( незалежно від ВПЛ - статусу)
 Необхідний перегляд цитологічних препаратів в референс - лабораторії або цитологічний консиліум. При ASC-H (Atipical Squamous Cells Cannot  Exclude HSIL*, атипові клітини плоского епітелію, які не виключають HSIL) рекомендована кольпоскопія, за будь -яких ознак ураження показана біопсія, цервікальний кюретаж. У  жінок пери -  та менопаузального віку, якщо зона переходу не візуалізується, а кюретаж не дав інформації,  як діагностичний захід може розглядатися конічна біопсія шийки матки. Подальша тактика залежить від результатів гістологічного дослідження. Дане втручання має виконувати спеціаліст експертного рівня.
 
 ЦІН І
 ЦІН І або LSIL ( Low-grade Intraepitelial Lesion), ураження епітелію легкого ступення) об'єдную цитологічні зміни, зумовленні ВПЛ (койлоцитоз)та неспецифічні запальні зміни. ЦІН І часто регресує самосійно,тому до цієї групи хворих найчастіше застосовується тактика динамічного спостереження. Проте з метою сортування необхідно обов'язково виконувати ВПЛ тест.
 Для жінок із ЦІН І /ВПЛ (-) рекомендовано цитологічний контроль через 6 міс., можливий котестінг через 12 місяців. Якщо через 12-18 міс. спостереження отримуємо ЦБО - рекомендовано перейти до рутинного скринінгу.
 Якщо ЦІН І/ВПЛ (-) персистує рекомендовано кольпоскопію. При виявленні важкого ураження - біопсія, а за відсутності - повторний цитологічний контроль через 6 міс. або котестинг через 12 міс.( заходи щодо створення умов для елімінації ВПЛ : рекомендація припинити паління, за потреби - лікування хронічних інфекцій, корекція вагінального мікробіома - кандидоз, бактеріальний вагіноз, хронічна герпетична інфекція тощо.)
 Якщо ЦІН І /ВПЛ(+) персистує через 12-18 місяців - рекомендовано кольпоскопію, біопсію цервікальний  кюретаж за наявності будь -яких уражень оскільки у 15 -25% ВПЛ (+) жінок із ЦІН І протягом 4 років може відбутися прогресія у ЦІН більш важких ступенів HSIL. Подальша тактика залежить від результатів гістології.  
 
 ЦІН ІІ і ЦІН ІІІ
 За наявності такого цитологічного висновку в 70-80 % випадків у пацієнток виявляється ЦІН ІІ/ІІІ в біопсіях та цервікальному кюретажі, а в 1-3 % інвазійний рак. Тому в таких випадках незалежно від ВПЛ статусу завжди рекомендована кольпоскопія яка має виконуватися підготовленим спеціалістом, біопсія змінених ділянок - під контролем кольпоскопії, ендоцервікальний кюретаж у невагітних з наступним морфологічним дослідженням отриманого матеріалу. Рекомендовано також кольпоскопічне обстеження піхви.
 У випадках із цитологічним результатом ЦІН ІІ/ІІІ, якщо при кольпоскопії не виявлено змін або виявлено ураження легкого ступення, рекомендовано біопсію та ендоцервікальний кюретаж ( якщо він не виконувався перед тим ) та /або діагностична конічна біопсія.   Виняток- дівчата молодші від 21 року. Ризик інвазійного раку в них надзвичайно низький, кольпоскопія та цитологія мають бути повторені через 3-6 місяців, за умови, що кольпоскопія адекватна, а ендоцервікальний кюретаж негативний. Перед проведенням інвазійних втручань завжди рекомендовано проведення тестування на ВІЛ . Менеджмент ЦІН ІІ/ ІІІ проводиться підготовленими спеціалістами -експертами в межі міських кабінетів патології шийки матки, онкологічних диспансерах, у приватних закладах за умов наявності спеціалістів експертів. 

  Менеджмент ЦІН при морфологічній верифікації діагнозу

  ЦІН І , підтверджена морфологічно в біопсії
 У випадку ураження низького ступеня (легкої дисплазії, ЦІН І) при задовільних результатах кольпоскопії ( зону трансформації 1-го типу видно повністю) можливі два підходи: спостереження (рекомендовано), активне лікування (може розглядатися при ознаках персистенції  ЦІН І). Спостереження- оптимальна тактика ведення особливо молодих жінок та жінок які планують вагітність.
 Режим спостереження: Цитологія + ВПЛ тест + кольпоскопія кожні 6 міс.,поки не буде цитологічних та кольпоскопічних доказів регресії ЦІН І. Якщо ВПЛ (-) та отримана цитологічна регресія ЦІН І - рекомендоване повернення до рутинного скринінгу. Якщо немає цитологічних та кольпоскопічних ознак регресії через 12-18 місяцівта /або ВПЛ (+) протягом цього часу - рекомендовано застосовувати ексцизійний метод лікування. (В пацієнток із нелікованою ЦІН І існує 13 % ризик виявлення ЦІН ІІ, ЦІН ІІІ протягом 2 років спостереження. Таким чином ексцизійне лікування ЦІН І показано:
 1. При довготривалій перистенції ураження понад 18 міс., особливо в жінок 30 років і старших;
 2. Пацієнткам які не мають репродуктивних планів та не погоджкються проходити регулярний контрольний огляд;
 3. Пацієнткам з позитивним ВІЛ статусом.

 ЦІН ІІ і ЦІН ІІІ, підтверджені морфологічно в біопсії.
 Близько 40% випадків ЦІН ІІ можуть регресувати протягом 2 років,  особливо в молодих жінок. Регресія ЦІН ІІІ є вкрай рідкісною.
 Рекомендація щодо лікування: обов'язкова ексцизія /конізація в невагітних пацієнток. Ексцизійне лікування має проводитися під контролем кольпоскопії підготовленим спеціалістом. Критеріями підготовленості слід вважати стандарти EFC ( European Federation for Colposcopy, Європейська асоціація кольпоскопії).
 Єдиний виняток-ЦІН ІІ в дівчат, молодших від 21 року, за відсутності позитивного ВІЛ статусу (ймовірність регресії висока, а ризик раку наближається до нуля). В цієї категорії хворих бажане імуногістохімічне дослідження експресії р16 або р 16/Кі67.Спостереження можливе за відсутності гіперекспресії р16 не більше 12 міс. При персистенції ЦІН ІІ та ВПЛ(+) понад 12 міс. рекомендовано застосування ексцизійних методів лікування.       Ексцизійне лікування ЦІН ІІ/ІІІ може проводитися підготовленими фахівцями експертного рівня (онкогінекологами, гінекологами) в медичних установах усіх форм власності за наявності відповідного анестезіологічного забезпечення та умов для хірургічного лікування можливих ускладнень.
 При не чистому краї резекції рекомендована реексцизія. При рецидиві захворювання після конізації - реконізація. Гістеректомія не вважається методом вибору при лікуванні ЦІН ІІ/ІІІ в жінок репродуктивного віку ( до 50 років). Можливість її виконання розглядається при персистенції або рецидиві ЦІН ІІ/ІІІ, коли не вдається технічно виконати реексцизію або конізацію шийки матки.

 АGC (цервікальне інтераепітеліальне ураження залозистих клітин) та AIS
 (аденокарцинома in situ)
 Менеджмент кожного випадку атипії залозистих клітин вимагає консультації цитолога , онкогінеколога експертного рівня.
 Атипові залозисті клітини  в мазку можуть мати ендоцервікальне або ендометріальне походження. Тому всім пацієнткам цієї групи рекомендована розширена кольпоскопія та цервікальний кюретаж. Обстеження у віці 35 років і більше включає обов'язковий ендометріальний кюретаж.
 Жінкам молодшим від 35 років ендометріальний кюретаж показаний за умови: ожиріння + цукровий діабет + гіпертонічна хвороба, олігоменореї, патологічних маткових кровотеч та обтяженого на рак сімейного анамнезу.
 За відсутності ЦІН ІІ+, ЦІН ІІІ+, АIS+ раку в біопсії рекомендований котестінг цитологія + ВПЛ- тест) через 12 -18 міс.
 За наявності ЦІН ІІ в біопсії при відсутності атипії залозистих клітин у молодих жінок- ексцизія, в жінок старших від 40 років або при невізуалізованій зоні трансформації - конізація.
 За наявності атипії залозистих клітин або АIS в біопсії, але без ознак інвазії може розглядатись конізація; проте жінкам які реалізували свою репродуктивну функцію і не планують в подальшому народжувати рекомендована гістеректомія, особливо з підтвердженою гістологічно АIS з огляду на високу ймовірність резидуальної хвороби (до 26%) або інвазійного раку (1,2%) часті рецидиви захворювання після лікування, мультифокальну природу хвороби і малоінформативність цитологічних проявів АIS.
 При органозбереженні режим спостереження включає повторний кюретаж через 6 міс. після лікування.

 Диспансерне спостереження після лікування ЦІН
 Спостереження після лікування ЦІН може проводитися в межі районних та міських кабінетів патологій шийки матки, онкологічних диспансерах у приватних закладах за умов наявності підготовлених спеціалістів.

 Для  ЦІН І:
 Об'єм спостереження після ексцизійного лікування ЦІН І включає цитологічне обстеження або котестінг(ПАП + ВПЛ тест )кожні 6 місяців . протягом перших 2-х років спостереження піял чого пацієнтка обстежується 1 раз на рік. Якщо тести негативні, хвора має шанс для повергнення до рутинного скринінгу через 3 роки спостереження. Якщо хоча б один тест позитивний- рекомендована кольпоскопія.
 За умов не адекватної кольпоскопічної  картини та повторних абнормальних результатів -цервікальний кюретаж.
 За наявності атипії ЦІН І в цитології рекомендоване ВПЛ -тестування, при ВПЛ (-)- протизапальна терапія, спостереження привал (+)- експертна кольпоскопія. При ЦІН І/ІІ в цитології - кольпоскопія цервікальний кюретаж відразу.

 Для ЦІН ІІ /ІІІ
 Цитологічне обстеження кожні 3 міс протягом 1-го року, кожні 6 міс. протягом 1-го року, кожні 6 міс. протягом 2-го року спостереження або ВПЛ- тесту-вання 1 разна рік. Після чого  пацієнтка обстежується цитологічно 1 раз на рік. За відсутності атипії в мазку тв. ВПЛ (-)через 5 років можливе повернення до рутинного скринінгу.
 За наявності атипії (АSC, ЦІН І/ІІ )- ВПЛ тестування, кольпоскопія, церві кальний кюретаж. У пацієнток після лікування ЦІН І, ІІ ,ІІІ з позитивним ВІЛ -статусом -цитологічне динамічне спостереження кожні 3 міс. протягом перших 2-х років, третій рік -1 раз на 6 міс., після чого 1 раз на рік протягом 10 років.

 Ведення ЦІН під час та після вагітності
 Лікуванню підчас вагітності підлягає лише інвазійний рак. Основна мета кольпоскопії при вагітності - виключити інвазійний рак.
 При цитології  ACUS або ЦІН І рекомендована кольпоскопія під час вагітності, за відсутності ознак ураження важкого ступеня - повторна кольпоскопія  через 12 тижнів після пологів.
 При ЦІН ІІ/ІІІ обов'язкова кольпоскопія експертного рівня. Біопсія виконується лише при кольпоскопічних ознаках ЦІН ІІІ, AIS, при підозрі на інвазійний рак. Менеджмент таких вагітних рекомендовано проводити спільно з онкогінекологом та акушером - гінекологом експертного рівня. Біопсію рекомендовано здійснювати в умовах стаціонара за наявності інформованої згоди вагітної пацієнтки на її проведення (застосування інвазійних методів до вагітних в умовах стаціонара зменшує ризик невиношування, кровотечі).
 Якщо біопсія виключила інвазійний рак пацієнтці слід повторювати цитологію і кольпоскопію кожен триместр аж до пологів. Через 8 тижнів після пологів жінку необхідно оглянути і підібрати тактику ведення відповідності до результатів аналізів.
 Враховуючи рівень цервікального скринінгу в Україні, в переліку вимог EFC стандартів підготовленого кольпоскопіста процент ексцизій/конізацій, що мають остаточний морфологічний висновок ЦІН ІІ або вищий ступінь ураження для України може становити 70%.  

 ОСОБЛИВОСТІ  ВЕДЕННЯ ВІЛ-ІНФІКОВАНИХ ПАЦІЄНТОК
 За наявності відомостей про позитивний ВІЛ - статус пацієнтки після лікування патологій шийки матки відповідно до викладених рекомендацій може розглядатися проведення вакцинацій проти високо онкогенних типів ВПЛ ( згідно з інструкцією з використання відповідних вакцин, наказу №551 про національний календар імунотерапії)Цитологічний контроль з паралельним визначенням ВПЛ інфікування(котестінг) та кольпоскопічний контроль рекомендовано проводити таким пацієнткам через кожні 3 міс протягом першого року спостереження кожні 6 міс протягом наступиз 2-х років диспансеризації , а потім 1 раз на рік. Рішення про вакцинацію від високо онкогенних типів ВПЛ повинно прийматися разом із лікарем інфекціоністом, який веде спостереження, призначає АРТ терапію пацієнткам з ВІЛ - позитивним статусом та контролює в динаміці рівні SD44 в складі показників крові у розширених імунограмах.